Η ονομασία του νησιού είναι αρχαιότατη. Κατά τη μυθολογία, οι Λειψοί είναι η μυθική Ωγυγία, το νησί της Καλυψώς όπου κατέφυγε ο Οδυσσέας. Ως «Λειψία» εμφανίζεται σε επιγραφές προχριστιανικών χρόνων, ενώ μεταγενέστερες ονομασίες το αναφέρουν σαν: ο Λειψός - η Λειψώ και τέλος, οι Λειψοί. 

Οι Λειψοί φαίνεται να κατοικούνται από τα προϊστορικά χρόνια συνεχώς μέχρι σήμερα. Σε σημεία του νησιού βρέθηκαν επιγραφές και αγγεία που χρονολογούνται από τους κλασσικούς χρόνους. Στο Λαογραφικό - Εκκλησιαστικό Μουσείο του νησιού σώζονται αγγεία Μυκηναϊκής εποχής (1600-1100 π.Χ.) και Γεωμετρικής εποχής (1110-800 π.Χ.). Οι Κάρες κατοικούν τους Λειψούς στα 1370 π.Χ. Ακολουθούν οι Δωριείς (1200 π.Χ.) και στη συνέχεια οι Ίωνες. Κατά τη διάρκεια του Πελοποννησιακού πολέμου (431-404 π.Χ.) στους φυσικούς όρμους του νησιού καταφεύγουν πλοία και των δύο αντιπάλων παρατάξεων. 

Το πρώτα χριστιανικά μνημεία ανάγονται στον 5ο-6 αι. μ.Χ. Κατά την Βυζαντινή Περίοδο το νησί ανήκει στο θέμα των Κιβυραιωτών. Αυτή την περίοδο η ευρύτερη περιοχή μαστίζεται από την πειρατεία. 

Στα τέλη του 11ου αιώνα ο αυτοκράτορας Αλέξιος Α ο Κομνηνός παραχωρεί τους Λειψούς μαζί με την Πάτμο, και τους Αρκιούς στον όσιο Χριστόδουλο ως δωρεά προς το μοναστήρι του Ιωάννη του Θεολόγου. Το Χρυσόβουλο της δωρεάς σώζεται στη Μονή της Πάτμου. 

Στα χρόνια που ακολουθούν αι Λειψοί καταλαμβάνονται από τους Ιωαννίτες Ιππότες (1308 μ.Χ.), υποτάσσονται στην Οθωμανική αυτοκρατορία (1522 μ.Χ.), λαμβάνουν ενεργά μέρος στον αγώνα ενάντια στον τουρκικό ζυγό (1821 μ.Χ.) και προσφέρουν καταφύγιο στον εξόριστο Πατριάρχη Αλεξανδρείας, Θεόφιλο αλλά και σε Υδραίους. Σπετσιώτες και Ψαριανούς Ναυάρχους (1824 μ.Χ.). Το 1912, το νησί περνάει στην Ιταλική κυριαρχία και ενσωματώνεται το 1948, μαζί με τα υπόλοιπα Δωδεκάνησα, στην Ελλάδα.